Parkinson

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

De ziekte van Parkinson is een idiopathische, langzaam progressieve, degeneratieve CNS-stoornis die gekarakteriseerd wordt door een rusttremor, musculaire rigiditeit, langzame en afgenomen beweging, en posturale instabiliteit. De diagnose is klinisch. De behandeling is met levodopa plus carbidopa, andere geneesmiddelen, en bij refractaire symptomen, chirurgie. De ziekte van Parkinson treft ongeveer 0.4% van de mensen >40 jaar, 1% van de mensen ≥ 65 jaar, en 10% van de mensen ≥ 80 jaar. De gemiddelde leeftijd bij aanvang is ongeveer 57 jaar. Zelden begint de ziekte van Parkinson in de kinderjaren of adolescentie (juveniel parkinsonisme). Parkinsonisme verwijst naar symptomen die vergelijkbaar zijn met die van de ziekte van Parkinson, maar die veroorzaakt worden door een andere aandoening.

 

Etiologie en pathofysiologie

Synucleïne is een presynaptisch neuronaal- en gliaceleiwit, dat onoplosbare fibrillen kan vormen in Lewy-lichamen. Hoewel er zeldzame gevallen van de ziekte van Parkinson zijn zonder Lewy-lichamen, blijft het pathologische kenmerk van de ziekte van Parkinson synucleïne-gevulde Lewy-lichaampjes in het nigrostriatale systeem. Echter, synucleïnopathie kan zich voordoen in vele andere delen van het zenuwstelsel, waaronder de dorsale motor nucleus van de nevus vagus, de basale nucleus van Meynert, de hypothalamus, de neocortex, de bulbus olfactorius, sympatische ganglia, en de myenterische plexus van de GI-tractus. Lewy-lichaampjes verschijnen in een temporale volgorde, en veel experts geloven dat de ziekte van Parkinson een relatief late ontwikkeling is in een systemische synucleïnopathie, welke ook dementie kan omvatten aan het Lewy-lichaam. Patiënten met de ziekte van Parkinson kunnen ook de ziekte van Alzheimer hebben. De ziekte van Parkinson, Lewy-lichaam dementie, en de ziekte van Alzheimer delen verschillende eigenschappen (zie Delirium en Dementie); verder onderzoek is nodig om hun onderlinge relatie te verhelderen, waaronder de relatieve contributies van synucleïnopathie. Bij de ziekte van Parkinson gaan gepigmenteerde neuronen van de substantia nigra, locus ceruleus, en andere dopaminerge celgroepen uit de hersenstam verloren. Verlies van neuronen uit de substantia nigra, die projecteren in de nucleus caudatus en putamen, put het dopamine in deze gebieden uit. Een genetische aanleg is waarschijnlijk, althans in sommige gevallen. Ongeveer 15 tot 20% van de patiënten heeft een familiegeschiedenis met de ziekte van Parkinson. Verschillende abnormale genen zijn geïdentificeerd. De overerving is autosomaal dominant voor sommige genen en autosomaal recessief voor andere.

 

Symptomen

• Bij de meeste patiënten begint de ziekte verraderlijk.
• Een rusttremor aan één hand is vaak het eerste symptoom. De tremor wordt als volgt gekarakteriseerd:
  • Langzaam en grof
  • Maximaal tijdens rust, afnemend tijdens beweging, en afwezig tijdens slaap
  • Amplitude neemt toe bij emotionele spanning of vermoeidheid
  • Betrekt vaak de pols en vingers bij bewegingen die vergelijkbaar zijn met die welke worden gebruikt om kleine voorwerpen of pillen te manipuleren (pill-rolling tremor)
  • Vaak worden de handen, armen en benen het meest getroffen, in die volgorde. De kaak, tong, het voorhoofd en de oogleden kunnen ook worden aangedaan, maar de stem niet. De tremor kan minder prominent worden wanneer de ziekte progresseert.
• Rigiditeit ontwikkelt zich zonder tremor bij veel patiënten. Als een arts een rigide gewricht beweegt, , doen zich plotselinge ritmische schokken voor vanwege variaties in de intensiteit van de rigiditeit, wat een ratchet-achtig effect produceert (cogwheel-rigiditeit).
• Langzame bewegingen (bradykinesie) zijn kenmerkend wanneer de rigiditeit progresseert. Beweging neemt ook af (hypokinesie) en wordt moeilijk te initiëren (akinesie). Rigiditeit en hypokinesie kunnen bijdragen aan spierpijn en gevoelens van vermoeidheid. Het gezicht wordt maskerachtig, met een open mond, kwijlen, en verminderd knipperen. Al vroeg kunnen patiënten depressief lijken omdat de faciale expressie ontbreekt en bewegingen minder en langzamer zijn. De spraak wordt hypofoon, met karakteristieke monotone, stotterende dysartrie. Hypokinesie en beperkte controle van distale musculatuur veroorzaken micrografie (schrijven met erg kleine letters) en maken alledaagse activiteiten steeds moeilijker. Zonder waarschuwen, kan een vrijwillige beweging, waaronder lopen, plotseling stoppen (freezing genoemd).
• Posturale instabiliteit ontwikkelt zich, resulterend in afwijkingen in de manier van lopen. Patiënten hebben moeilijkheden met het beginnen te lopen, draaien, en stoppen; de loop wordt schuifelend met kleine stappen, en de armen worden gebogen naast het middel gehouden en zwaaien niet mee met de stappen. De stappen kunnen onaangekondigd versnellen, en de patiënten kunnen het op een lopen zetten om niet te vallen (festinatie). Een neiging om naar voren te vallen (propulsie) of naar achteren (retropulsie), wanneer het zwaartepunt wordt verplaatst, is het gevolg van verlies van posturale reflexen. De houding is meestal voorovergebogen.
• Dementie kan optreden.
• Slaapstoornissen zijn normaal. Insomnie kan het gevolg zijn van nocturie of van het niet in staat zijn te draaien in bed. Een Rapid eye movement (REM) slaap gedragstoornis kan zich ontwikkelen; tijdens deze REM-slaap komen hevige uitbarstingen van fysieke activiteit voor. Slaapdeprivatie kan bijdragen aan depressie, het verergeren van een cognitieve beperking, of kan overmatige slaperigheid overdag veroorzaken.
• Neurologische symptomen die niet geralateerd zijn aan parkinsonisme ontwikkelen zich gewoonlijk, omdat synucleïnopathie zich voordoet in andere gebieden van het centrale, perifere, en autonome zenuwstelsel. Het kan de volgende effecten hebben:

• Bijna universele sympatische denervatie van het hart, wat bijdraagt aan orthostatische hypotensie
• Oesofageale dysmotiliteit, wat bijdraagt aan dysfagie en verhoogd risico op aspiratie
• Lagere darm dysmotiliteit, wat bijdraagt aan constipatie
• Normaal, anosmie en urinaire aarzeling en/of urgentie
• Seborroïsche dermatitis is ook normaal.
• Postencefalitisch parkinsonisme veroorzaakt geforceerde, aanhoudende deviatie van het hoofd en de ogen (oculogyrische crises), andere dystonieën, autonome instabiliteit, depressie, en veranderingen in de persoonlijkheid.

Diagnose

Vooral door klinische criteria (onderzoek van de geschiedenis, en neurologisch onderzoek). De diagnose is klinisch. De ziekte van Parkinson wordt vermoed bij patiënten met een karakteristieke unilaterale tremor in rust, verminderde beweging, of rigiditeit. De tremor verdwijnt (of verzwakt) tijdens vinger-neus coördinatietests. Tijdens het neurologisch onderzoek, kunnen de patiënten niet goed snel veranderende of snel opeenvolgende bewegingen uitvoeren. Sensatie en sterkte zijn meestal normaal. De reflexen zijn normaal, maar kunnen moeilijk uit te lokken zijn vanwege marked tremor of rigiditeit. Patiënten kunnen het sluiten van de ogen niet onderdrukken als de frontale spier afgetakt is tussen de ogen (Glabella reflex; indien aanhoudend, wordt het Myerson’s sign genoemd). Vertraagde en verminderde beweging vanwege de ziekte van Parkinson dient te worden onderscheiden van afgenomen beweging en spasticiteit vanwege lesies van de corticospinale banen. In tegenstelling tot de ziekte van Parkinson, veroorzaken lesies aan de corticospinale baan parese (zwakheid of paralyse), bij voorkeur in de distale anti-zwaartekrachtspieren, en veroorzaken extensor plantaire responsen (Babinski’s sign).  Spasticiteit vanwege lesies aan de corticospinale baan doen de spiertonus toenemen en diepe peesreflex responsen; de spiertonus neemt toe in verhouding tot de mate en graad van rek geplaatst op een spier totdat de weerstand plotseling oplost (clasp-knife fenomeen). Rigiditeit bij de ziekte van Parkinson varieert omdat de weerstand niet verandert tijdens het hele bereik van de beweging (het bewegen van de ledematen is vergelijkbaar met het buigen van een loden pijp).

De diagnose wordt bevestigd door de aanwezigheid van andere kenmerkende signalen (bijv. onfrequent knipperen, ontbreken/gebrek aan van faciale expressie, beperkte posturale reflexen, karakteristieke afwijkingen aan het lopen). Tremor zonder andere kenmerkende signalen duidt op vroege ziekte of een andere diagnose. Bij ouderen kunnen afgenomen spontane bewegingen of een short-stepped loop (reumatisch) het gevolg zijn van depressie of dementie; dergelijke gevallen kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van de ziekte van Parkinson.

Om de ziekte van Parkinson te onderscheiden van secundair parkinsonisme, registreren artsen in welke mate levodopa resulteert in dramatische verbetering, wat duidt op de ziekte van Parkinson. Oorzaken van parkinsonisme kunnen als volgt worden geïdentificeerd:

• Een grondige geschiedenis opnemen, waaronder beroeps-, geneesmiddelen-, en familiegeschiedenis
• Controleren op neurologische tekorten die kenmerkend zijn voor andere aandoeningen dan de ziekte van Parkinson (zoals neurodegeneratieve stoornissen)
• Neurobeeldvorming indien geïndiceerd

 

Behandeling

Veel orale geneesmiddelen worden gebruikt om de symptomen van de ziekte van Parkinson te verlichten. Normaal is levodopa het eerste geneesmiddel dat gebruikt wordt. Echter, sommige experts geloven dat vroeg gebruik van levodopa de ontwikkeling van bijeffecten en inconsistentie van de reactie op geneesmiddelen versnelt; zij geven er de voorkeur aan het gebruik levodopa uit te stellen, vooral bij jongere patiënten, indien mogelijk, en anticholinerge geneesmiddelen te gebruiken, als eerst amantadine of dopamine antagonisten, indien behandeling met geneesmiddelen noodzakelijk is. Het gebruik van levodopa wordt dan uitgesteld tot de symptomen interfereren met dagelijkse activiteiten, ondanks het gebruik van andere geneesmiddelen. De doses worden vaak gereduceerd bij ouderen. Geneesmiddelen die symptomen veroorzaken of verergeren, vooral antipsychotica, worden vermeden.

• Levodopa

  Levodopa, de metabole voorloper van dopamine kruist de bloed-hersenbarrière op weg naar de basale ganglia, waar het wordt gedecarboxyleerd om dopamine te vormen. Gelijktijdige toediening van de perifere decarboxylaseremmer carbidopa voorkomt levodopa-katabolisme, en verlaagt dus de levodopa-dosering die vereist is, en minimaliseert de bijeffecten. Levodopa is het meest effectief in het verzachten van bradykinesie en rigiditeit, hoewel de tremor vaak aanzienlijk wordt gereduceerd. Mild getroffen patiënten die levodopa gebruiken kunnen terugkeren tot bijna normaal, en aan bed gebonden patiënten kunnen ambulant worden. Levodopa heeft centrale bijeffecten; incidentele hallucinaties of delirium treden op, het vaakst bij ouderen en patiënten met dementie. De dosis die dyskinesieën veroorzaakt neigt af te nemen wanneer de behandeling wordt voortgezet. Bij sommige patiënten veroorzaakt de dosis die de parkinsoniaanse symptomen vermindert ook dyskinesieën. Dosering van carbidopa/levodopa wordt, indien getolereerd, elke 4 tot 7 dagen verhoogd tot het maximale voordeel wordt bereikt. Bijeffecten kunnen worden geminimaliseerd door de dosis geleidelijk te verhogen en door het geneesmiddel tijdens of na maaltijden te geven; echter, maaltijden met veel proteïnen kunnen de absorptie van levodopa bepreken. Als perifere bijwerkingen domineren, kan het verhogen van de hoeveelheid carbidopa helpen. De meeste patiënten met de ziekte van Parkinson vereisen 400 tot 1000 mg levodopa per dag, in verdeelde doses q 2 tot 5 uur. Een oplosbare onmiddellijke afgifte van de orale vorm van carbidopa/levodopa kan worden genomen zonder water; deze vorm is nuttig voor patiënten die moeilijkheden hebben met slikken. De doses zijn hetzelfde als voor onmiddellijke-afgifte carbidopa/levodopa.    Af en toe moet levodopa worden gebruikt om de motorische functie te behouden ondanks levodopa-geïnduceerde hallucinaties of delirium. Psychose kan soms worden behandeld met orale quetiapine of clozapine; deze geneesmiddelen verergeren de parkinsoniaanse symptomen óf veel minder dan andere antipsychotica (bijv. risperidone, olanzapine) óf helemaal niet. Haloperidol dient te worden vermeden. Met quetiapine kan worden gestart met 25 mg eenmaal daags of bid en verhoogd met  stappen van 25 mg q 1 tot 3 dagen tot 800 mg/dag indien getolereerd. Gebruik van clozapine wordt beperkt omdat agranulocytose zich voordoet bij 1% van de patiënten. Wanneer clozapine wordt gebruikt, wordt de dosis 12.5 tot 50 mg eenmaal daags tot 12.5 tot 25 mg bid. CBC wordt wekelijks gedaan gedurende 6 maanden en elke 2 weken daarna. Na 2 tot 5 jaar van behandelen, ervaren de meeste patiënten fluctuaties in hun respons op levodopa (aan-uit effect). Of dyskinesieën en het aan-uit effect het gevolg zijn van levodopa of de onderliggende aandoening is controversieel. Uiteindelijk neemt de periode van verbetering na elke dosis af, en de geneesmiddelgeïnduceerde dyskinesieën resulteren in schommelingen van intense akinesie naar onbeheersbare hyperactiviteit. Traditioneel worden zulke schommelingen beheerd door de dosis levodopa zo laag mogelijk te houden en door doseringsintervallen zo kort als q 1 tot 2 uur te gebruiken. Alternatieve methoden omvatten adjunctief gebruik van dopamine-antagonisten,  levodopa/carbidopa met vertraagde afgifte, COMT en/of MAO-remmers, en amantadine.
  

• Amantadine

  Dit geneesmiddel is nuttig voor monotherapie bij vroeg, mild parkinsonisme bij 50% van de patiënten en kan later worden gebruikt om de effecten van levodopa aan te vullen. Het kan de dopaminerge activiteit vergroten, of de anticholinerge effecten, of beide. Indien gebruikt als monotherapie, verliest amantadine vaan zijn effectiviteit na enkele maanden. Amantadine kan dyskinesieën secundair aan langetermijngebruik van levodopa verbeteren.
  

• Dopamine-antagonisten

  Deze geneesmiddelen activeren direct de dopamine-receptoren in de basale ganglia. Orale geneesmiddelen omvatten bromocriptine, pramipexol en ropinirol. Orale dopamine-antagonisten kunnen worden gebruikt als monotherapie, maar als zodanig zijn zij zelden voldoende voor meer dan een paar jaar. Ze kunnen nuttig zijn in alle stadia van de behandeling. Het gebruik van deze geneesmiddelen vroeg in de behandeling, met kleine doses levodopa, kan emergentie van dyskinesieën en aan-uit effecten vertragen, mogelijk omdat dopamine-antagonisten de dopamine-receptoren langer stimuleren dan levodopa doet. Dit type stimulatie is meer fysiologisch en behoudt de receptoren beter. Dopamine-antagonisten zijn vooral nuttig in later stadia wanneer de respons op levodopa afneemt of de aan-uit effecten prominent zijn. Rotigotine is beschikbaar als een pleister op de huid en kan op een vergelijkbare manier worden gebruikt als de orale antagonisten.

• Selectief monoamide oxidase type B (MAO-B) remmers

  Selegiline remt een van de twee belangrijkste enzymen die dopamine afbreken in de hersenen, waarbij de actie van elke dosis levodopa verlengd wordt. Bij sommige patiënten met milde aan-uit effecten, helpt selegiline het effect van levodopa te verlengen. Initieel gebruikt als monotherapie, kan selegiline de initiatie van levodopa vertragen met ongeveer 1 jaar. Selegiline kan de progressie van de ziekte van Parkinson vertragen door het residuele dopamine in de hersenen te potentiëren bij vroege ziekte, of door het oxidatieve metabolisme van dopamine in de hersenen te reduceren. Een dosis van 5 mg po bid veroorzaak geen hypertensieve crisis (soms getriggerd door het consumeren van tyramine in voedsel, zoals sommige kazen, tijdens MAO-remmer therapie); deze bijwerking is normaal bij non-selectieve MAO-remmers, die A- en B-isoenzymen blokkeren. Hoewel virtueel vrij van bijwerkingen, kan Selegiline levodopa-geïnduceerde dyskinesieën potentieren, mentale en psychiatrische bijwerkingen, en nausea, wat een reductie van de dosis levodopa vereist. Selegiline is ook beschikbaar in een formulering die ontworpen is voor buccale absorptie (zydis-selegiline).

• Anticholinerge geneesmiddelen

  Deze geneesmiddelen kunnen worden gebruikt als monotherapie bij vroege ziekte en later, ter aanvulling van levodopa. Veelgebruikte anticholinerge geneesmiddelen omvatten benztropine en trihexyfenidyl. Antihistaminen met anticholonerge effecten (bijv. difenhydramine 25 tot 50 mg po bid tot gid, orfenadrine 50 mg po eenmaal daags tot gid) zijn soms nuttig voor de behandeling van tremor. Anticholinerge tricyclische antideppresiva (bijv. amitriptyline 10 tot 150 mg po voor het slapengaan), indien gebruikt voor depressie, kunnen nuttig zijn als een adjunctie op levodopa. Doses van anticholinerge geneesmiddelen worden erg langzaam verhoogd. Bijwerkingen zijn vooral lastig bij ouderen; indien mogelijk, moeten aan hen geen anticholinerge geneesmiddelen worden gegeven.
  

• Catechol O/methyltransferase (COMT) remmers

  Deze geneesmiddelen (bijv.entacapone, tolcapone) remmen de afbraak van dopamine en lijken dus nuttige aanvullingen op levodopa te zijn. Een combinatie van levodopa, carbidopa, en entacapone kan worden gebruikt. Voor elke dosis levodopa die wordt genomen, wordt 200 mg entacapone gegeven, tot een maximum van 200 mg 8 maal/dag. Tolcapone, een krachitige MAO-remmer, wordt minder gebruikt vanwege zeldzame meldingen van levertoxiciteit.
  

• Chirurgie

  Wanneer geneesmiddelen ineffectief zijn en de ziekte gevorderd is, wordt chirurgie overwogen. Voor patiënten met levodopa-geïnduceerde dyskinesieën, wordt vaak diepe brein stimulatie van de subthalamische nucleus of globus pallidus interna aangeraden. Voor patiënten die alleen een tremor hebben, wordt soms stimulatie van de ventralis intermediate nucleus van de thalamus aangeraden; echter, omdat de meeste patiënten ook andere symptomen hebben, heeft stimulatie van de subthalamische nucleus, welke de tremor en andere symptomen verlicht, meestal de voorkeur.  
  

• Fysieke maatregelen

  De activiteit maximaliseren is een doel. Patiënten moeten dagelijkse activiteiten doen, voor zover mogelijk. Als ze dat niet kunnen, fysieke of bezigheidstherapie, wat gepaard kan gaan met een regelmatig lichaamsbeweging programma, kan helpen hen fysiek in de gewenste conditie te brengen. Therapeuten kunnen patiënten adaptieve strategieën leren en ze helpen de nodige aanpassingen te maken in hun huis (bijv. het installeren van grab bars om het risico op vallen te reduceren).

 

ADDENDUM

PARKINSONISME

Parkinsonisme verwijst naar symptomen die vergelijkbaar zijn met die van de ziekte van Parkinson, maar die veroorzaakt worden door een andere aandoening. Parkinsonisme is het gevolg van andere stoornissen dan de ziekte van Parkinson, geneesmiddelen, of exogene toxinen. Het mechanisme is blokkering van of interferentie met de actie van dopamine in de basala ganglia. De meest voorkomende oorzaak in ingestie van geneesmiddelen die de dopamine-receptoren blokkeren (bijv. fenothiazine, thioxantheen, butyrofenon, antipsychotische geneesmiddelen, reserpine). Parkinsonisme veroorzaakt dezelfde symptomen als de ziekte van Parkinson (bijv. tremor in rust, rigiditeit, bradykinesie, posturale instabiliteit (zie boven)).

Diagnose

Om de ziekte van Parkinson te onderscheiden van secundair parkinsonisme, registreren artsen in welke mate levodopa resulteert in dramatische verbetering, wat duidt op de ziekte van Parkinson. Oorzaken van parkinsonisme kunnen als volgt worden geïdentificeerd:

• Een grondige geschiedenis opnemen, waaronder beroeps-, geneesmiddelen-, en familiegeschiedenis.
• Controleren op neurologische tekorten die kenmerkend zijn voor andere aandoeningen dan de ziekte van Parkinson (zoals neurodegeneratieve stoornissen).
• Neurobeeldvorming indien geïndiceerd.

 

Behandeling

De oorzaak wordt gecorrigeerd of behandeld indien mogelijk, osms resulterend in verbetering of verdwijning van symptomen. Geneesmiddelen die gebruikt worden om de ziekte van Parkinson te behandelen zijn vaak ineffectief of hebben slechts een eindig voordeel. Maar amantadine of een anticholinerg geneesmiddel (bijv. benztropine) kan parkinsonisme secundair aan het gebruik van antipsychotische geneesmiddelen verbeteren.

Bron

1. M. Donaghy. Brain's Diseases of the Nervous System. 12th edition. Oxford University Press (USA).
2. J. Biller. Practical Neurology. 3rd edition 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
3. C. Clarke, R. Howard, M. Rossor, S.D. Shorvon. Neurology: A Queen Square Handbook. 1st edition 2009. Wiley-Blackwell.

Laatste update: 28-10-2011