Gerelateerde onderwerpen
diagnose beeldvorming | diagnose bloedonderzoek | diagnose histopathologie |
effect leverziekten op medicatiemetabolisme | effect medicatie op levermetabolisme | fibrose | hepatitis | icterus | levermetabolisme | portale hypertensie |
portale systemische encephalopathie | scleroserende cholangitis | steathose |
tumoren benigne | tumoren maligne
Inleiding
Leverfibrose is de ophoping van overmatig bindweefsel in littekenweefsel in de lever, als reactie op chronische, herhaalde schade aan de levercellen. Het is normaal dat de fibrose progressie maakt, waarbij het de hepatische architectuur/bouw van de lever verstoort, en uiteindelijk ook de functie, terwijl de lever probeert beschadigd weefsel te vervangen en te herstellen. Cirrose is gevorderde fibrose, en veroorzaakt een uitgebreide vervorming van de normale hepatische architectuur, met pogingen hepatocyten te regenereren om het verlies te compenseren. Cirrose heeft, om te ontwikkelen, gewoonlijk >6 maanden van leverziekte nodig, maar dit proces kan sneller verlopen (bijv. tijdens kindertijd bij biliaire atresie, of na een levertransplantatie ten gevolge van ernstige leverziekte secundair aan chronische hepatitis B of C).
Hepatische fibrose is overdreven wondgenezing waarbij overmatig bindweefsel zich ophoopt in de lever. De extracellulaire matrix wordt ofwel overgeproduceerd, deficiënt afgebroken, of beide. De trigger is chronische schade, vooral als er sprake is van een inflammatoire component. Fibrose zelf geeft geen symptomen, maar kan leiden tot portale hypertensie (het littekenweefsel verstoort de bloedstroom door de lever) of cirrose (het falen in het naar behoren vervangen van vernietigde levercellen resulteert in disfunctie van de lever). De diagnose wordt gebaseerd op leverbiopsie. De behandeling omvat , wanneer mogelijk, het herstellen van de onderliggende aandoening.
Er zijn verschillende typen chronische leverschade die fibrose kunnen veroorzaken (zie Tabel 1. Self-limited, acute leverschade (bijv. acute virale hepatitis A), vervormt niet noodzakelijk de ondersteunende architectuur en veroorzaakt zodoende dus niet perse fibrose, ondanks het verlies van hepatocyten. In de vroege stadia kan hepatische fibrose nog afnemen, mits de oorzaak reversibel is (bijv. met virale klaring). Na maanden of jaren van chronische of herhaalde schade, wordt de fibrose echter permanent. Fibrose ontwikkelt sneller bij mechanische biliaire obstructie.
Table 1 Oorzaken van leverfibrose |
||
| Afwijkingen met direct hepatisch effect | ||
| Congenitale leverfibrose | ||
| Infectie |
|
|
| Stapelingsziekten/metabole afwijkingen |
|
|
| Afwijkingen die de hepatische vascularisatie beïnvloeden | ||
|
||
| Medicijnen en chemicaliën | ||
|
||
| Mechanische obstructie | ||
Pathofysiologie
Activatie van hepatische perivasculaire stercellen (lto cellen, die vet opslaan) brengt fibrose op gang /initieert. Deze, en aangrenzende cellen vermenigvuldigen zich, waarbij het contractiele cellen worden, myofibroblasten genoemd. Deze cellen produceren overdadige hoeveelheden abnormale matrix (bestaande uit collageen, andere glycoproteïnen, en glycanen) en matricellulaire eiwitten. Kupffer-cellen (residente macrofagen), beschadigde hepatocyten, trombocyten, en leukocyten hopen zich op. Hierbij komen reactieve O2-soorten en inflammatoire mediatoren vrij (bijv. Van trombocyten afgeleide groeifactoren, veranderende groeifactoren, en bindweefsel-groeifactoren).
Myofibroblasten, gestimuleerd door endotheline-1, dragen bij aan de toegenomen weerstand van de poortader, en doen de dichtheid van de abnormale matrix toenemen. Vezelbanen voegen zich bij takken van afferente portaaladeren en efferente hepatische aderen, terwijl ze de hepatocyten overslaan/passeren en de bloedtoevoer van deze hepatocyten beperken. Daarom draagt fibrose bij aan zowel ischemie van de hepatocyten (wat hepatocellulaire disfunctie veroorzaakt) als aan portale hypertensie. De mate van de ischemie en portale hypertensie bepaalt hoe de lever wordt aangetast. Bijvoorbeeld, aangeboren hepatische fibrose werkt in op/ beinvloedt de takken van de poortader, waarbij het parenchym grotendeels gespaard wordt. Het resultaat is portale hypertensie met het sparen van hepatocellulaire functie.
Symptomen
Leverfibrose zelf veroorzaakt geen symptomen. Symptomen kunnen zich ontwikkelen secundair aan de primaire stoornis, of secundair aan de portale hypertensie. Portale hypertensie met splenomegalie is vaak asymptomatisch tenzij er complicaties ontwikkelen, zoals variceal GI bleeding, ascites, of porto-systemische encefalopathie. Uiteindelijk ontstaat cirrose.
Diagnose
Hepatische fibrose komt vaker voor bij patiënten die een onderliggende aandoening hebben, een geneesmiddel gebruiken dat fibrose zou kunnen veroorzaken, of een onverklaarbare aandoening hebben in de leverfunctie of -enzymen. Non-invasieve testen (bijv. serologische markers) worden onderzocht, maar zijn momenteel nog niet klaar voor klinisch gebruik. Beeldvormingstechnieken zoals ultrasonografie, CT, en MRI kunnen bevindingen detecteren die samenhangen met fibrose (bijv. portale hypertensie, splenomegalie, cirrose) maar deze technieken zijn niet gevoelig voor parenchymale fibrose zelf. Leverbiopsie is op dit moment het enige middel voor het detecteren van hepatische fibrose. Biopsie is geïndiceerd om de diagnose te verduidelijken (bijv. non-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose) en om de voortgang te peilen (bijv. bij chronische hepatitis C; of fibrose aanwezig is, of dat het reeds progressie heeft gemaakt tot cirrose).
Behandeling
Omdat fibrose een reactie is op schade aan de lever, moet de primaire behandeling gericht zijn op de onderliggende oorzaak- het verwijderen van de leverschade. Dit omvat ook het elimineren van HBC of HCV bij chronische virale hepatitis; het onthouden van alcohol bij alcoholische leverziekte; het verwijderen van zware metalen zoals ijzer of koper bij respectievelijk hemochromatose en de ziekte van Wilson; of decompressie van de galwegen bij biliaire obstructie.
Behandelingen die gericht zijn op het omkeren van de fibrose zijn vaak te toxisch voor langdurig gebruik (bijv. corticosteroïden, penicillamine), of hebben geen bewezen werkzaamheid (bijv. colchicine). Andere antifibrotische behandelingen worden nog onderzocht. Gelijktijdig gebruik van meerdere antifibrotische geneesmiddelen kan uiteindelijk het meest nuttig blijken.
Bron
- T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
- A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
- A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
- E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.
