Effect van medicatie op levermetabolisme

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Interactie tussen medicijnen en de lever kan worden gecathegoriseerd als (1) de effecten van leverziekten op het geneesmiddelen metabolisme, (2) leverschade geïnduceerd door medicijnen, en (3) het hepatische geneesmiddeln metabolisme. Het aantal mogelijke interacties is enorm.

De mechanismen waarbij geneesmiddeln schade aan de lever toebrengen zijn variable, complex en vaak slecht begepen. Sommige geneesmiddelen zijn direct toxisch: de schade is meestal karakteristiek voor het middel, begint binnen uren na blootstelling en is dosisgerelateerd. Andere geneesmiddelen veroorzaken slechts zelden schade en alleen bij mensen met een verhoogde gevoeligheid; de schade ontstaat meestal binnen een paar weken, maar dit kan een paar maanden na de blootstelling aan het geneesmiddel ontstaan. Dit letstel is niet dosisgerelateerd. Deze reactie zijn zelden allergisch; ze worden duidelijker omschreven als idiosyncratisch. Het verschil tussen toxiciteit en idiosyncratie is soms niet geheel duidelijk; bijv. sommige medicijnen, waarvan de schade idiosyncratisch lijkt te zijn kan celmembranen direct beschadigen met toxische geïntermediaaerde metabolieten.

Alhoewel er geen perfect system is voor het classificeren van leverschade veroorzaakt door geneesmiddelen, kan schde worden gecathegoriseerd als acute reacties (welke bestaan uit hepatocellulaire necrose (zie tabel 1). Sommige geneesmiddelen kunnen chronische schade veroorzaken, welke in zeldzame gevallen leidt tot tumor groei.

Tabel 1 Hepatotoxische medicijnen
Medicijn	Reactie
Acetaminophen	Acute, directe hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Allopurinol	Miscellaneuze acute reacties
Amanita mushrooms	Acute, directe hepatocellulaire toxiciteit
Aminosalicylic acid	Miscellaneuze acute reacties
Amiodarone	Chronische toxiciteit
Antibiotics, various	Miscellaneuze acute reacties
Antineoplastics, various	Miscellaneuze acute reacties
Arsenic compounds	Chronische toxiciteit
Aspirin	Miscellaneuze acute reacties
C‑17 alkylated steroids	Acute cholestase, steroid type
Chlorpropamide	Acute cholestase, phenothiazine type
Diclofenac	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Erythromycin	Acute cholestases, phenothiazine type
Halothane-related anesthetics	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Hepatische intra-arteriële chemotherapeutica	Chronische toxiciteit
HMG‑CoA reductase inhibitors (statins)	Miscellaneuze acute reacties
Hydrocarbons	Acute, directe hepatocellulaire toxiciteit
Indomethacin	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Iron	Acute, directe hepatocellulaire toxiciteit
Isoniazid	Acute, idiosyncratischehepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Methotrexate	Chronische toxiciteit
Methyldopa	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit; chronische toxiciteit
Methyltestosterone	Acute cholestase, steroid type
Monoamine oxidase inhibitors	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Niacin	Chronische toxiciteit
Nitrofurantoin	Chronische toxiciteit
Oral contraceptives	Acute cholestase, steroid type
Phenothiazines	Acute cholestase, phenothiazine type;Chronische toxiciteit
Phenylbutazone	Acute cholestase, phenothiazine type
Phenytoin	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Phosphorus	Acute, directe hepatocellulaire toxiciteit
Propylthiouracil	Acute, idiosyncratische hepatocellulaire toxiciteit
Quinidine	Miscellaneuze acute reacties
Sulfonamides	Miscellaneuze acute reacties
Tetracycline, high-dose IV	Acute, directe hepatocellulaire toxiciteit
Tricyclic antidepressants	Acute cholestase, phenothiazine type
Valproate	Miscellaneuze acute reacties
Vitamin A	Chronische toxiciteit

 

 

 

Diagnose en behandeling

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit wordt verdacht, wanneer patiënten ongewoonlijke patronen van leverziekten vertonen (bijv. gemengde of atypische patronen van cholestase en hepatitis); Bij hepatitis of cholestase, waarvoor veel oorzaken zijn uitgesloten; gedurende toediening van een medicijn met bekende hepatotoxiciteit (zie tabel 1:Drugs and the Liver: Common Hepatotoxic Drug reactions), zelfs bij de afwezigheid van tekenen en symptomen; of als een lever biopsie histologische kenmerken laat zien die een medicijngerelateerde oorzaak doet vermoeden. Icterus door geneemiddelgeïnduceerde heamolyse kan op het eerste gezicht hepatotoxiciteit lijken, maar in zulke gevallen is het bilirubine ongeconjungeerd en de andere leverfunctietesten zijn normaal.

Geen diagnostische testen kunnen bevestigen dan een medicijn hepatotoxiciteit veroorzaakt. Diagnose vereist het uitsluiten van andere mogelijke oorzaken uit te sluiten (bijv. beeldvormende technieken om obstructie uit te sluiten in het geval van cholestase; virus serologie in het geval van hepatitis) en een tijdelijke relatie tussen het medicijnen de hepatotoxiciteit. Een patroon van herhaalde, reversibele hepatotoxiciteit na herhaalde doses is het meest concluderende bewijs, maar vanwege het risico op ernstige lever schade is herhaaldelijk blootstellen van een patiënt aan een geneesmiddel met verdenking op hepatotoxiciteit niet wenselijk. Biopsie is soms nodig, over het algemeen om andere behandelbare aandoeningen uit te sluiten. Als de diagnose nog steeds onduidelijkna testen, kan er een trial van medicijn onttrekking geïndiceerd zijn voor zowel diagnose als behandeling.

Voor nieuwe geneesmiddeln, die directe hepatotoxiciteit veroorzaken kunnen bloedspiegels gebrukt worden om de waarschijnlijkheid van leverschade te beoordelen. Alhoewel de medicijnspiegels kunnen dalen als de testen worden vertraagd. Veel non-prescriptie kruidenprodukten veroorzaken lever toxiciteit; bij patiënten met onverklaarbare leverschade zou ernaar geïnformeerd moeten worden of van dergelijke proukten gebruik is gemaakt. Behandeling van geneesmiddel geïnduceerde hepatotoxiciteit bestaat meestal uit het staken van het medicijn en ondersteundende therapie bieden.

 

Hepatocelullaire necrose

Hepatolcellulaire necrose is conceptueel verdeeld in directe toxiciteit idiosyncratie, alhoewel dit een kunstmatige scheiding kan zijn. Het kenmerk is verhoogde aminotransferase spiegels, vaak van en schokkend niveau. Patiënten met milde of middematige hepatocellulaire necrose kunnen manifestaties van hepatitis ontwikkelen (oa, icterus, mailaise). Patiënten met ernstige necrose kunnen manifestaties van fulminante hepatitis ontwikkeln (oa, hepatische insufficiëntie, portaal-systemische encephalopathie).

• Directe toxiciteit

  De meeste directe hepatotoxines geven dosis-gerelateerde hepatische necrose en tasten vaak andere organen aan (bijv. de nieren). Direct hepatotoxische schaden van voorgeschreven medicatie kan over het algemeen worden voorkomen door aanbevelingen ten aanzien van de maximale dosering en patiënt observatie te volgen. Vergiftiging met directe hepatotoxiines (bijv. acetaminophen, ijzer, Aminata paddestoelen) geven vaak een gastroenteritis binnen enkele uren. Manifestaties van leverschade kunnen echter pas na 1 tot 4 dagen ontstaan. Cocaïne gebruik geeft zo nu en dan acute hepatocellulaire necrose, wellicht door het induceren van hepatocellulaire ichaemie.
  
  

• Idiosyncratie

  Geneesmiddelen kunnen acute hepatocellulaire necrose veroorzaken, die niet te onderscheiden is, zelfs histologisch, van virale hepatitis. De mechanismen zijn niet zeker en variëren waarschijnlijk per individueel geneesmiddel. Isoniazide en halothaan zijn het meest intensief onderzocht. Het mechanisme van de zeldzame halothaan gerelateerde hepatitis is onduidelijk maar zou met de formatie van reactieve tussenprodukten, cellulaire hypoxie, lipide peroxidatie, en autoimmuun gemedieerde schade te maken kunnen hebben. Risicofactoren zijn obesitas (mogelijk omdat halothaan metabolieten in vetweefsel worden opgeslagen en herhaaldelijk blootstelling aan anesthaesie in relatief korte tijdsintervallen. Hepatitis ontstaat typisch binnen een paar dagen tot twee weken na de blootstelling, wordt aangekondigd door koorts en is vaak ernstig. Af en toe treedt eosinofilie of huiduitslag op. De mortaliteit bedraagt 20 tot 40% als ernstige icterus zich voordoet, maar overlevenden herstellen gewoonlijk compleet.
  Methoxyfluraan en enfluraan, wat gerelateerde anesthaetica zijn, kunnen hetzelfde syndroom veroorzaken.

Cholestase

Veel geneesmiddelen kunnen een primaire cholestatische reactie veroorzaken. De patahogenese is meestal slecht duidelijk, maar er zijn ten minste twee vormen van cholestatisch letsel klinschen histologisch van elkaar te onderscheiden; het phenothiazine- en steroïd-type. Diagnostische testen behelzen vaak non-invasieve beeldvorming om galweg obstructie uit te sluiten. Verder onderzoek (bijv. magnetic resonance cholangiopancreatorafie, ERCP, lever biopsie) is alleen nodig als cholestase doorzet als het geneesmiddel gestaakt is.

Phenothiazine-type cholestase is een periportale ontstekingsreactie. Immunoloische mechanismen worden aangetoond door enige evidence, zoals zo nu en dan eosinofilie of andere tekenen van een hypersensitiviteits reactie, maar directe toxiciteit op de hepatische canaliculi is ook mogelijk. Dit type cholestase komt voor bij 1% van de patiënten bij wie chlorpromazine is gegeven en minder bij hen aan wie andere phenotiazines zijn gegeven. Cholestase is vaak acuut en wordt begeleid door korts en hoge aminotransferase en alkalische fosfatase spiegels. Differentiatie met extrahepatische obstructie kan lastig zijn, zlefs met lever biopsie. Als het geneesmiddel gestopt is, treedt meestal complete verbetering op, howel soms ook progressie naar chronische cholesatse met fibrose optreedt. Cholestase veroorzaakt door tricyclische antidepressiva, chlorpropamide, phenylbutazone, erythromycine estolaat, en vele andere medicatie is klinisch gelijk; progressie naar chronishce lever schade door deze geneesmiddelen is echter niet duidelijk bewezen.

Steroïd cholestase lijkt meer een overdreven fysiologisch effect van geslachtshormonen op de gal productie te zijn dan een immunologische sensititviteit of membraan cytotoxiciteit. Verminderde canaliculaire watervloed, microfilament dysfunctie, veranderde membraan vloeibaarheid en genetische factoren kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn. Er is weinig tot geeb hepatocellulaire ontsteking. Hoewel de incidentie wereldwijd varieert, komt het voor bij 1 tot 2% van de vrouwen, die orale anticonceptie gebruiken. Een geleidelijk begin van de cholestase zonder systemische symptomen is karakteristiek. Alkalische fosfatase is verhoogd, maar aminotransferase spiegels zijn meestal niet erg hoog, en lver biopsie laat alleen centrizonale gal stase zijn met geringen portale of hepatocdellulaire schade. Complete remissie volgt in de meeste gevallen na geneesmiddelonttrekking in de meese gevallen, maar kan ook verlengd zijn. Zwangerschapscholestase is dicht gerelateerd aan steroïd-gerelateerde cholestase. Vrouwen met zwangerschapscholestase kunnen cholestase ontwikkelen bij volgend orale anticonceptiegebruik en vice versa.

 

Diverse acute reacties

Sommige medicijnen veroorzaken mengvormen van hepatische dysfunctie, granulomateuze reaties (bijv. guinidine, allopurinol, sufonamides), of varianten van leverschde, die moeilijk te classificeren zijn. HMG-CoA reductase remmers (statines) produceren subklinische aminotransferase stijgingen bij 1% tot 2% van de patiënten, hoewel klinisch relevante lever schade niet frequent voorkomt. Veel antineoplastische medicatie veroorzaakt ook leverschad; de mechanismen variëren.

 

Chronische leverziekte

Zekere medicamenten kunnen chronische leverziekten veroorzaken. Isoniazide methyldopa, en nitrofurantoïne kunnen chronische hepatitis veroorzaken. Gezezing treedt gewoonlijk op als er geen sprake is van fibrose. De aandoening kan acuut beginnen of sluipend. Progressie tot cirrhose komt ook voor. Chronische hepatitis-achtige histologie met verlittekening komt zelden voor bij patiënten, die lange tijd acetaminophen gebruiken in dosis van 3g/dd, alhoewel meestal hogere doses nodig zijn. Alcoholisten lijken meer gevoelig te zijn, en de afwijking wordt vermoed bij alcoholisten met een ongewoon hoge aminotransferase spiegel, met name AST (waarden komen bijna nooit boven de 300 IU bij alleen alcoholische hepatitis). Amiodarone geeft af en toe chronische leverschade met Mallory lichamen en histologische kenmerken die tegengesteld gelijk zijn aan alcoholische leverziekte; membraanfosfolipidose is een factor in de pathogenese.

Een scleroserende cholangitis-achtig syndroom kan zich voordoen na intra arteriële hepatische chemotherapie, met name met floxudirine. Patiënten, die methotrexaat krijgen (meestal voor psoriasis of RA) kunnen progressieve hepatische fibrose ontwikkelen, zeker in het geval van alcoholisten en als het geneesmiddel dagelijks wordt voorgeschreven; leverfucntietesten leveren vaak niets op, en een lever biopsie is geïndiceerd. Alhoewel fibrose veroorzaakt door methotrexaat zelden klinisch relevant is, raden de meeste authoriteiten biopsie aan als de cummulatieve dosering 1.5 tot 2 g bereikt en soms meer. Noncirrhotische fibrose, die portale hypertensie produceert kan veroorzaakt worden door het gebruik van arseniumachtige bestanddelen of excessieve hoeveelheden vitamine A (> 15.000 U/dd gedurende een aantal maanden) of niacine. In veel tropische en subtropische landen wordt aangenomen dat chronische lever ziekte en hepatocellulair carcinoom ontstaan als gevolg van het etevn van voedsel met aflatoxines fakomstig van schimmels.

Naast het veroorzaken van cholestase, kunnen orale anti-conceptiva ook zo nu en dan benigne lever adenomen en, heel zelden, hepatocellulair carcinoom veroorzaken. Adenomen zijn meestal subklinisch, maar presenteren zich af en toe met ploteslingen intraperitoneale rupturen en bloedingen, waarbij een nood-laparotomie vereist is. De meeste adenomen veroorzaken geen symptomen en worden incidenteel gevonden bij beeldvormende onderzoeken. Omdat orale anticonceptiva de bloedstolling over het algemeen doen toenemen, verhogen zij het risico op thrombose van de lever venen (Budd-Chiari syndroom). Het gebruik van deze geneesmiddelen verhoogt ook het risico op galstenen, omdat ze de ga lithogeniciteit verhogen.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016